CÁC THAY ĐỔI BỆNH LÝ LIÊN QUAN TỚI THIỂU NĂNG TUẦN HOÀN NÃO - BẰNG CHỨNG KHOA HỌC HIỆN ĐẠI

Trong bài trước chúng ta đã đề cập tới nguyên nhân, triệu chứng và các bước chẩn đoán điều trị của thiểu năn tuần hoàn não (TNTHN). (Xem bài: THIỂU NĂNG TUẦN HOÀN NÃO MẠN TÍNH- QUAN ĐIỂM HIỆN ĐẠI). Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh chi tiết vẫn còn là điều gây nhiều tranh cãi và chưa được sáng tỏ. Dù vậy vẫn có rất nhiều thay đổi bệnh lý liên quan tới Thiểu năng tuần hoàn não được ghi nhận trên cận lâm sàng. 

Bình thường, lưu lượng máu não khoảng 50-55 mL/100g mô não/ phút; Trong trường hợp thiểu năng tuần hoàn não, lưu lượng máu não giảm xuống 40 mL/100 g mô não/ phút có thể dẫn tới sự gián đoạn việc sử dụng glucose trong máu, khi lưu lượng máu não giảm xuống mức < 30mL / 100 g mô não/ phút sẽ gây ra rối loạn tổng hợp protein. Khi lưu lượng máu não giảm xuống 10-25mL/ 100 g mô não/ phút, hoạt động của tế bào thần kinh sẽ bắt đầu bất động, các rối loạn chức năng thần kinh bắt đầu diễn ra dù có thể chưa có biểu hiện các tổn thương thần kinh kéo dài. Tuy nhiên, khi lưu lượng máu não xuống dưới 8mL/100g mô não/ phút, sẽ xảy ra tình trạng chết tế bào thần kinh và hoại tử thần kinh vĩnh viễn

Các thay đổi bệnh lý đáng chú ý được xác định trong quá trình giảm tuần hoàn não: 

1. Tổn thương chất trắng

Chất trắng được cấu thành chủ yếu bởi các sợi trục có bao myelin, mà tính toàn vẹn của nó rất quan trọng đối với những dẫn truyền nhanh của các thông tin giữa các vùng của hệ thống thần kinh trung ương (central nervous system, CNS). Mặc dù chất trắng chiếm tới 50% tổng khối lượng não người, nhưng nó chỉ tiêu thụ 1,7% -3,6% máu ở người trưởng thành. Lưu lượng máu không đầy đủ và lưu thông máu bị cản trở ở vùng sâu của chất trắng, khiến cho vùng này trở nên dễ bị tổn thương do thiếu máu cục bộ, gây ảnh hưởng xấu đến các chức năng thần kinh của vùng này. So với chất xám, chất trắng ít bị tổn thương hơn do thiếu máu cục bộ, nên ngưỡng tổn thương đối với lưu lượng máu não, thể tích lưu lượng máu não thấp hơn, và quá trình tổn thương cũng diễn tiến chậm hơn. Sự khác nhau này giữa chất xám và chất trắng là do cấu trúc tế bào học, cùng với các con đường dẫn truyền thần kinh khác nhau. Do đó, ngưỡng đặc hiệu với các mô não có thể được sử dụng thể thay thế cho ngưỡng của toàn bộ não bộ để tiên lượng nguy cơ nhồi máu và lựa chọn chiến lược điều trị đối với các mô khác nhau.

Tổn thương chất trắng có thể được nhìn thấy ở bộ não của cả người và động vật có giảm tuần hoàn não (trên các mô hình thử nghiệm TNTHN ở động vật). Các thử nghiệm đã được chứng minh rằng các tổn thương chất trắng thứ phát do TNTHN có thể dự đoán được các biến cố thiếu máu cục bộ và tương quan với mức độ suy giảm nhận thức. Các đặc điểm bệnh lý trong các tổn thương này được đặc trưng bởi sự thoái hóa myelin khuếch tán, nhạt myelin, mất sợi trục, hiện tượng apoptosis của oligodendrocytes, gliosis và tạo thành không bào, và ngoài ra còn nhiều yếu tố khác chưa được hiểu biết đầy đủ.

Một trong những cơ chế được đề xuất là, thiếu máu não kéo dài có thể dẫn đến stress oxy hóa và sự biểu hiện quá mức của các gốc tự do chứa oxy (reactive oxgen species, ROS), từ đó có tác động bất lợi lên chất trắng. Hơn nữa, sự phá vỡ hàng rào máu não ​​do TNTHN có thể thúc đẩy di chuyển các tế bào viêm cũng như các chất huyết thanh khác như fibrinogens và các bổ thể tới hệ thống thần kinh trung ương, làm giải phóng các cytokine, từ đó kích hoạt các phản ứng viêm và gây phá hủy chất trắng.

Điều may mắn là, các tổn thương này hoàn toàn có thể điều trị được. Có nhiều bằng chứng cho thấy tổn thương chất trắng có thể làm giảm được bằng cách tác động lên các yếu tố nguy cơ của bệnh lý mạch máu hoặc cải thiện chức năng tuần hoàn trước khi có những tổn thương vĩnh viễn trên sợi trục hoặc thoái hóa myelin. Trong một nghiên cứu mới công bố, điều hòa thiếu máu cục bộ từ xa được coi như một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để làm giảm tổn thương chất trắng ở bệnh nhân có bệnh lý ở mạch máu nhỏ ở não.

2. Tổn thương hàng rào máu não

Những thay đổi siêu nhỏ trong hàng rào máu não do giảm tưới máu não được nghiên cứu bằng mô hình lỗ rò động - tĩnh mạch và TNTHN được chia thành 3 giai đoạn: cấp ính (trong vòng 3 ngày), bán cấp (trong vòng 3 tuần) và mạn tính (trong vòng 3 tháng). Qua nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy không có sự thay đáng kể nào trong cấu trúc hàng rào máu não cho tới giai đoạn bán cấp, khi nào, các không bào nhỏ được tìm thấy ở tế bào astroglia xung quanh mao mạch của tế bào astrocytoma; cùng với sự hình hình các không bào rõ rệt ở giai đoạn mạn tính.

Bên cạnh đó một nhóm các nhà khoa học độc lập đã nghiên cứu mức độ tổn thương của hàng rào máu não thông qua đánh giá hoạt tính miễn dịch của claudin-3, thuộc họ claudin, chất có vai trò trong các cầu nối bền vững (tight junction) để duy trì tính toàn vẹn và tính thấm của hàng rào máu não. Các tác giả này phát hiện ra rằng tính thấm của hàng rào máu não tăng đáng kể hai tuần sau khi thiếu máu não vừa và kéo dài. Bên cạnh đó, bằng phương pháp nhuộm miễn dịch đặc hiệu claudin-3, xu hướng tính thấm của hàng ràng máu não tiếp tục kéo dài tới 6 tuần sau thiếu máu cục bộ. Vì thế, biểu hiện của claudin-3 được coi là có liên quan đến sự quá hủy của hàng rào máu não trong TNTHN, mặc dù cơ chế vẫn chưa rõ ràng

Mối quan hệ giữa hàng rào máu não và tổn thương chất trắng đã được khẳng định trong các nghiên cứu trên cả người và động vật, trong đó tổn thương hàng rào máu não được cho là nguyên nhân, hơn là hệ quả của tổn thương chất trắng. Ngoài ra, mức độ thấm của hàng rào máu não có mối tương quan chặt chẽ với mức độ tổn thương của chất trắng. Hơn nữa, cần lưu ý rằng, tổn thương hàng rào máu não vẫn có thể xảy ra khi không có bất thường với chất trấng và các vùng lân cận. 

3. Tế bào thần kinh đệm

Các tế bào thần kinh đệm thực chất là một nhóm các tế bào stroma, có vai trò quan trọng tới chức năng của hệ thần kinh trung ương. Có 4 loại tế bào thần kinh đệm: tế bào hình sao, tế bào microglial, tế bào oligodendrocytes và tế bào biểu mô. Các tế bào thần kinh đệm khác nhau có những ảnh hưởng cụ thể nhất định đến các diễn tiến bệnh do TNTHN. Sự hoạt hóa các tế bào hình sao được cho là có vai trò quan trọng trong việc thoái hóa thần kinh và tổn thương tế bào thần kinh ở vùng đồi thị bị thiếu oxy não mạn tính. Các biểu hiện của các protein dạng sợi của thần kinh đệm (glial fibrillary protein acidic, GFAP), protein S100B, protein Nestin và glutamate là thường được chọn làm chất đánh dấu của sự hoạt hóa tế bào hình sao. Trong nghiên cứu của mình, SchmidtKastner và cộng sự nhận thấy biểu hiện của GFAP và Nestin trong vỏ não tăng sau 1 tuần của giảm tuần hoàn não. 

Các tế bào microglia là các đại thực bào chuyên biệt đặt, có chức năng trung tâm trong việc loại bỏ các mô hoại tử và tăng cường tái tạo hệ thống thần kinh trung ương trong các trường hợp bệnh lý, chẳng hạn như thiếu máu não. Ngược lại, chúng cũng có thể điều khiển các phản ứng miễn dịch hoặc viêm, thông qua việc tiết ra các cytokine tiền viêm, chemokine và gốc tự do chứa oxy, điều này làm cản trở sự phục hồi và tân tạo thần kinh sau chấn thương não. Có một mối tương quan chặt chẽ giữa sự hoạt hóa microglia và mức độ tổn thương chất trắng trong TNTHN. Nói cách khác, sự tăng sinh của microglia có khả năng làm trầm trọng thêm những tổn thương chất trắng. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của sự liên quan của việc hoạt hóa microglia với TNTHN còn chưa rõ. 

Các bằng chứng đã cho thấy quá trình apoptosis của oligodendrocytes, một nhóm các tế bào hình thành myelin trong não mà dễ bị tổn thương do hiện tượng thiếu máu cục bộ, có thể góp phần vào sự hình thành các tổn thương chất trắng.

Các nghiên cứu trước đó đã chỉ ra rằng việc mất đi các oligodendrocytes và hoạt hóa các caspase của chuỗi tín hiệu caspase (như TNF-α, caspase-3 và Bax) có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của tổn thương chất trắng. Đáng chú ý, trong mô hình suy giảm trí tuệ thử nghiệm rUCCAO, việc tích lũy, thay vì sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào tiền thân oligodendrocyte, được coi là một bước quan trọng cho quá trình tái tạo myelin sau TNTHN.

4. Tế bào thần kinh

Mất tế bào thần kinh là một đặc điểm khác được thấy do TNTHN. Các mô hình thí nghiệm động vật nhận thấy một số tế bào thần kinh chết sau 1 tuần và tiếp tục đến 3 tháng sau TNTHN, đặc biệt là ở vùng vân, hải mã và vỏ não; qua đó có thể thấy các tế bào thần kinh ở 3 vùng này đặc biệt dễ bị tổn thương khi giảm lưu lượng máu não. Hơn nữa, hiện tượng mất tế bào thần kinh do TNTHN có mối tương quan với những bất thường khả năng phosphoryl hóa protein tau. Những biến đổi hình thái học và hình thành các phân mành DNA do apoptosis ở các tế bào thần kinh hình chóp đồi thị được cho là nguyên nhân gây suy giảm trí nhớ do TNTHN.

5. Chất dẫn truyền thần kinh

Một số nghiên cứu phát hiện ra rằng hệ cholinergic đã trải qua những thay đổi do TNTHN, được phản ánh bởi những thay đổi các chất đánh dấu của hệ cholinergic như Ach,  acetylcholinesterase (AchE), choline acetyl-transferase (ChAT) cũng như các thụ thể M của ACh ở cả hai dạng mRNA và protein, cho thấy rằng rối loạn chức năng hệ cholinergic trung ương cũng là một tác động đáng kể trong sinh bệnh học của sự suy giảm nhận thức và tổn thương thần kinh trong TNTHN.

Hơn nữa, bảo vệ hoặc đảo ngược sự giảm biểu hiện một cách đáng kể của chất vận chuyển acetylcholine và tế bào thần kinh dương tính chất vận chuyển acetylcholine ở vùng đồi thị như CA1 có thể giảm thiểu sự suy giảm nhận thức có liên quan đến các cơ chế suy giảm trí tuệ do TNTHN. Trong khi đó, stress oxy hóa do TNTHN được cho là có vai trò trong tiến trình tổn thương chức năng hệ cholinergic.

Ức chế hệ GABAergic vùng hải mã kéo dài, bao gồm việc làm giảm GABA, ức chế thụ thể GABAB1 và ức chế glutamic acid decarboxylase 67 (GAD67), đã quan sát trong mô hình 2VO của TNTHN. Cần lưu ý rằng việc cải thiện các rối loạn chức năng nhận thức và tổn thương tế bào thần kinh thứ phát sau TNTHN thường đi cùng với việc tăng cường hoạt động của hệ GABAergic và dẫn truyền ở vùng CA1 hải mã bằng clonidine hoặc tế bào gốc trung mô tủy xương (bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs).

Glutamate được biết đến là một chất dẫn truyền thần kinh kích thích của hệ thần kinh trung ương, rối loạn chức năng của các chất vận chuyển glutamate có thể gây ra độc tính kích thích do glutamate, kéo theo đó là hiện tượng apoptosis của hệ glutamate. Các chất vận chuyển glutamate (vGluT) đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chế biểu hiện glutamate nội bào, trong đó mức độ của vGluT1 và vGluT3 bị giảm đáng kể ở vùng hải mã sau 3 tháng ở mô hình thiếu máu cục bộ. Cùng với việc tìm thấy các protein, sự giảm vGluT1 và vGluT3 có xu hướng rõ ràng nhất ở khu vực CA1. Ngoài ra, chất vận chuyển acid amin kích thích 2, có vai trò lớn trong việc cung cấp glutamate vào tế bào thần kinh, cũng tăng đáng kể sau TNTHN, được biểu hiện bởi sự quá tải glutamate chính là thủ phạm gây tổn thương tế bào thần kinh và biến đổi chức năng.

Bênh cạnh đó, các thí nghiệm cũng cho thấy một loạt các thay đổi trên một số chất dẫn truyền thần kinh khác như dopamine và histamine. Ví dụ, trong mô hình TNTHN ở động vật thí nghiệm, lượng tyrosine hydroxylase, cùng với biểu hiện của dopamine và một số các neuron thần kinh thuộc dopaminergic khác cũng giảm so với nhóm chứng. 

6. Stress oxy hóa

Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng stress oxy hóa có liên quan đến các tổn thương não bộ trong quá trình giảm tưới máu não kéo dài. Ví dụ, sự thay đổi biểu hiện của các tiền chất gây oxy hóa và các chất chống oxy hóa như cyclooxygenase-2 và enzyme tổng hợp nitric oxide nội mô thành mạch (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) diễn ra trong giai đoạn đầu của quá trình giảm tưới máu mạn tính. Một nghiên cứu khác cho rằng tổn thương oxy hóa tăng có thể tương quan với rối loạn chức năng hệ cholinergic, dẫn tới sự giảm khả năng học tập/ ghi nhớ một phần, và suy giảm khả năng làm việc. Theo đó, việc ức chế hoặc loại bỏ các gốc tự do chứa oxy bằng một số chất chống oxy hóa cho thấy tác dụng bảo vệ, chống lại tổn thương não và khiếm khuyết thần kinh do TNTHN gây ra. Ngoài ra, có một mối quan hệ giữa stress oxy hóa và protein Aβ, có thể làm tăng nặng hơn stress oxy hóa do rối loạn chức năng mạch máu não gây ra bởi sự tăng tích lũy protein Aβ trong giai đoạn giảm tưới máu mạn tính, trong khi tăng oxy hóa có thể làm giảm thải trừ hoặc tăng tạo thành protein Aβ.

7. Yếu tố tăng trưởng

Sự biến đổi của các yếu tố tăng trưởng do TNTHN đã được báo cáo trước đây, trong đó được nghiên cứu rộng rãi nhất là yếu tố thần kinh có nguồn gốc từ não (BDNF- Brain derived neurotrophic factor). Bằng chứng cho thấy cả mRNA và sự biểu hiện protein của BDNF tăng rõ rệt ở vùng hải mã 6 giờ sau 2VO và giảm xuống mức sinh lý 24 giờ sau 2VO, cho thấy phản ứng bảo vệ của đáp ứng nội sinh đối với hiện tượng thiếu máu não do TNTHN gây ra. Giảm mức BDNF làm nặng them sự giảm nhận thức do TNTHN. Ngoài ra, các yếu tố tăng trưởng khác, như VEGF và yếu tố tăng trưởng thần kinh, được cho là có tiềm năng trong liệu trình điều trị để giảm bớt các tổn thương liên quan đến TNTHN. 

8. Lão hóa

Sự lão hóa được chấp nhận rộng rãi là có liên quan thay đổi đến cân bằng nội mô và chức năng cả não bộ. Đặc biệt, lão hóa có thể làm suy yếu khả năng nội sinh để tái tạo và tu sửa, như được phản ánh bởi sự phát sinh thần kinh bị suy giảm, tăng hoạt hóa tế bào thần kinh đệm, sự tích lũy quá mức của ROS và các cytokine tiền viêm và chức năng ty thể bị suy yếu.

Các nghiên cứu đã được tiến hành chỉ ra rằng lão hóa có thể xấu đi hoặc thay đổi cấu trúc hoặc chức năng trong các mô hình TNTHN trên động vật. Thí nghiệm trên chuột cho thấy chuột 8 tháng tuổi dễ bị tổn thương do giảm tưới máu não kéo dài hơn những con chuột 2 tháng tuổi, kèm theo đó là sự giảm tái tạo oligodendrocytes, tổn thương chất trắng nghiêm trọng hơn, và suy giảm bộ nhớ làm việc nặng nề hơn.

Hơn nữa, ảnh hưởng của giảm tưới máu não ở chuột ít tuổi và nhiều tuổi (3 tháng so với 21 tháng) đã được khẳng định trong một nghiên cứu gần đây. So với chuột trẻ tuổi, những ảnh hưởng liên quan đến sự suy giảm khả năng nhận thức, thoái hóa myelin, và hoạt hóa microglia xảy ra nặng nề hơn ở chuột già.

Mặc dù có nhiều biến đổi lâm sàng và cận lâm sàng được phát hiện liên quan tới TNTHN, tuy nhiên để tìm ra được cơ chế bệnh sinh rõ ràng để từ đó có thuốc tác dụng đích cần phải có nhiều nghiên cứu lâm sàng hơn. 

------

Tiến sĩ, Dược sĩ Ngô Thị Hồng Thiện

Giản viên Bộ môn Dược lý, Đai học Y Thái Bình

(Trích nguồn: Advance in chronic cerebral circulation insufficiency, Da Zhou et al, CNS Neuroscience and Therapeutic, 2017)

Nội dung này chưa có bình luận, hãy gửi bình luận đầu tiên của bạn.
Viết bình luận